Kunci Efektifitas Metmorfin Sebagai Obat Diabetes Adalah di Otak

Gambar 1. Ilustrasi otak berperan penting untuk efektifitas obat DM Sumber: Generate dengan Google Ai Studio

Diabetes melitus merupakan salah satu penyakit yang banyak ditakuti orang. Penyakit ini tidak memandang usia, dan dampak jangka panjang yang ditimbulkan bisa sangat berbahaya. Metformin, obat yang paling sering digunakan untuk diabetes tipe 2, telah puluhan tahun menjadi andalan karena efeknya yang efektif dalam menurunkan gula darah, biayanya yang rendah, dan alasan keamanannya jangka panjang. Namun, meski digunakan secara luas, mekanisme kerja pasti metformin masih menjadi perdebatan di kalangan ilmuwan. Selama ini, banyak yang percaya metformin bekerja terutama di hati dengan mengurangi produksi glukosa. Kini, sebuah studi terobosan yang diterbitkan dalam Science Advances mengungkap peran krusial otak dalam aksi antidiabetes metformin, khususnya pada dosis rendah.

Penelitian ini mengidentifikasi mekanisme persarafan yang melibatkan protein kecil bernama Ras-related protein 1 (Rap1). Para ilmuwan menemukan bahwa tikus yang kekurangan protein Rap1 spesifik di otak depan mereka menunjukkan resistensi terhadap efek antidiabetes metformin dosis rendah. Menariknya, tikus-tikus ini tetap responsif terhadap obat antidiabetes lainnya, menunjukkan bahwa Rap1 di otak adalah kunci spesifik untuk metformin. Lebih lanjut, ketika metformin diberikan langsung ke otak tikus, obat ini menghambat aktivitas Rap1 di hipotalamus dan berhasil menurunkan kadar gula darah. Sebaliknya, pengaktifan paksa Rap1 di otak justru meningkatkan kadar glukosa dan meniadakan efek metformin.

Temuan ini secara spesifik menyoroti bahwa metformin mengaktifkan subset neuron tertentu di nukleus ventromedial hipotalamus (VMH), sebuah area otak yang dikenal sebagai pengatur utama metabolisme glukosa, dan aktivasi neuron ini sangat bergantung pada Rap1. Melalui berbagai eksperimen genetik, baik dengan menghilangkan Rap1 di neuron SF1 VMH maupun dengan mengaktifkannya secara paksa, para peneliti menunjukkan bahwa jalur Rap1 di VMH ini sangat diperlukan untuk efek antidiabetes metformin. Hal ini mengindikasikan bahwa otak memiliki sensitivitas tinggi terhadap metformin; dosis metformin yang sangat rendah di otak, ribuan kali lebih kecil dari dosis yang dibutuhkan di jaringan perifer, sudah cukup untuk memperbaiki hiperglikemia.

Model neural baru ini menawarkan perspektif yang berbeda dari pemahaman sebelumnya yang sebagian besar berfokus pada aksi perifer metformin. Para peneliti menekankan bahwa meskipun temuan ini tidak mengecualikan kemungkinan metformin juga bekerja langsung di hati dan usus – terutama pada dosis yang lebih tinggi – ini menunjukkan bahwa pada dosis rendah yang relevan secara klinis, mekanisme yang dimediasi Rap1 di otak adalah jalur utama. Metformin diketahui dapat melewati sawar darah otak dan mencapai konsentrasi yang relevan di otak pada tingkat serum yang relevan secara klinis.

Dengan mengungkap bahwa efek penurun glukosa metformin berasal dari otak dan bergantung pada Rap1, penelitian ini membuka jalan baru yang menarik. Ini tidak hanya memberikan pemahaman yang lebih dalam tentang obat yang telah lama digunakan, tetapi juga menegaskan peran sentral otak sebagai pengatur utama metabolisme glukosa seluruh tubuh dan target potensial baru untuk pengembangan terapi diabetes di masa depan.

Sumber : Lin HY, Lu W, He Y, Fu Y, Kaneko K, Huang P, De la Puente-Gomez AB, Wang C, Yang Y, Li F, Xu Y, Fukuda M. Low-dose metformin requires brain Rap1 for its antidiabetic action. Sci Adv. 2025 Aug;11(31):eadu3700. doi: 10.1126/sciadv.adu3700. Epub 2025 Jul 30. PMID: 40737402; PMCID: PMC12309675.