Bunyi Tak Terdengar Tapi Menyembuhkan: Ultrasonografi untuk Drug Delivery System

Pernahkah Anda bertemu dengan pasien kanker yang sedang menjalani kemoterapi? Salah satu hal yang sering sekali kita jumpai, para pasien kanker yang sedang menjalani kemoterapi mengalami kerontokan rambut yang cukup parah. Tak jarang, mereka harus mencukur habis rambut dan menggunakan tutup kepala atau rambut palsu untuk alasan estetika. Kerontokan rambut ini adalah salah satu efek samping sistemik dari obat-obatan yang digunakan dalam terapi kanker.

Pasien kanker yang sedang menjalani kemoterapi, (kiri) dengan efek samping kerontokan rambut. Sumber: National Cancer Institute, March 1985, Wikipedia.

Harapannya, ketika disuntikkan ke dalam tubuh, obat-obatan yang bersifat sangat toksik pada sel-sel sehat ini hanya menumpang lewat saja dan baru akan bekerja ketika sampai pada sel-sel sakit yang ingin diterapi.

"Kendaraan" untuk Mengantarkan Obat-Obatan

Untuk meminimalisasi efek samping dan memaksimalkan efikasi, hal pertama yang dibutuhkan adalah "kendaraan" untuk mengantarkan obat-obatan ini ke tempat tujuannya dengan selamat atau dikenal dengan drug delivery system.

"Kendaraan" ini harus bisa membungkus obat-obatan tersebut dan bertahan dalam jangka waktu tertentu dalam aliran darah. Pada saat yang sama, harus bisa "dibongkar" dengan sifat fisika tertentu, misalnya perubahan suhu atau tekanan, untuk mengeluarkan isinya pada jaringan tubuh yang dituju.

Penelitian-penelitian terbaru telah berhasil mengembangkan berbagai jenis "kendaraan" untuk obat-obatan, antara lain gelembung mikro (microbubbles), liposom, dan partikel berukuran nanometer (sepersemilyar meter). Ketiga "kendaraan" ini harus mempunyai sifat sensitif terhadap perubahan suhu dan tekanan dalam rentang tertentu.

Liposom untuk Drug Delivery System. Sumber: Kosi Gramatikoff w:user:kosigrim, 1999, Wikipedia.

Dalam aplikasi sebelumnya, gelembung mikro umum digunakan sebagai agen pengontras dalam pencitraan berbasis ultrasonografi, misalnya untuk meningkatkan kontras citra USG antara darah dan jaringan di sekitarnya. Ukurannya berkisar antara 1-4 mikrometer (sepersejuta meter) dan terbuat dari gas inert seperti perfluorocarbon, yang distabilisasi dalam lemak, protein, atau selubung polimer.

Liposom adalah jenis "kendaraan" lain berupa gelembung artifisial yang terdiri dari paling tidak satu lapisan ganda lemak (lipid bilayer). Strukturnya terdiri dari larutan air yang diselubungi oleh lapisan protektif berupa selaput hidrofobik (takut air) yang terbuat dari lemak.

Partikel nano yang digunakan sebagai "kendaraan" dalam drug delivery system umumnya terbuat dari bahan yang biocompatible, misalnya bahan-bahan biopolimer. Bahan-bahan ini direkayasa agar memiliki sifat yang diinginkan terkait mekanisme penghancurannya untuk mengeluarkan kandungan obat yang terbungkus di dalamnya.

Ultrasonografi dengan "Daya Merusak"

Gelombang ultrasonik dihasilkan ketika terjadi getaran atau vibrasi dengan frekuensi atau tingkat kekerapan yang sangat tinggi, gelombang bunyi yang melebihi ambang batas pendengaran manusia, yakni di atas 20 kiloHertz (20 ribu getaran per detik). Rentang frekuensi gelombang ultrasonik yang biasa dimanfaatkan dalam dunia kedokteran berkisar antara 20 kiloHertz-10 MegaHertz (10 juta getaran per detik).

Aplikasi ultrasonik yang paling umum kita kenal dalam dunia kedokteran adalah untuk mencitrakan bagian-bagian dalam tubuh. Tapi, tahukah Anda, dalam dunia kedokteran, ultrasonik bisa dimanfaatkan tidak hanya sebagai "kamera" saja? Gelombang bunyi tak terdengar ini ternyata bisa juga dimanfaatkan dalam drug delivery system, yakni untuk membongkar "kendaraan-kendaraan" pembawa obat-obatan tadi ketika sampai pada jaringan tubuh yang dituju.

Ilustrasi aplikasi drug delivery system pada hewan percobaan. Obat penghancur tumor yang dibungkus dalam selubung "kendaraaan" obat berupa liposom/gelembung mikro disuntikkan ke tubuh tikus, lalu diaktivasi menggunakan gelombang ultrasonik yang ditembakkan dari transduser. Source: Mitragotri, S. “Healing Sound: The Use of Ultrasound in Drug Delivery and Other Therapic Applications.” Nature Review: Drug Discovery, 4: 255-260, 2005

Perbedaannya, jika dalam aplikasi pencitraan digunakan gelombang ultrasonik dengan intensitas rendah, maka untuk aplikasi drug delivery system, digunakan gelombang dengan intensitas tinggi. Gelombang dengan intensitas yang lebih tinggi memiliki daya yang lebih tinggi pula untuk setiap satuan luas bidang yang ia lewati. Sedangkan daya adalah perubahan energi per satuan waktu, atau kemampuan untuk melakukan suatu perubahan dalam satuan waktu.

Sederhananya, gelombang ultrasonik berintensitas tinggi yang dimanfaatkan untuk untuk aplikasi drug delivery system memiliki "daya rusak" yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan gelombang berintensitas rendah. "Daya rusak" ini yang selanjutnya dikendalikan kadarnya agar obat-obatan dapat dirilis sesuai waktu dan tempat yang diinginkan di dalam tubuh.

Mekanisme Fisika yang Dimanfaatkan

Rentang frekuensi gelombang ultrasonik yang dimanfaatkan untuk aplikasi drug delivery system, yaitu sekitar 20 – 100 kiloHertz, dengan daya dan amplitudo gelombang yang besar. Pada rentang frekuensi ini, gelombang ultrasonik akan menyebabkan perubahan sifat-sifat fisika-kimia (physicochemical) dan/atau struktur dari bahan. Rentang ini dikenal juga sebagai power ultrasound.

Setidaknya terdapat 3 mekanisme fisika pada power ultrasound yang dimanfaatkan untuk drug delivery system, yaitu kavitasi, hipertermia (kenaikan suhu), dan gelombang kejut (shock wave). Kenaikan suhu dan gelombang kejut ini sebenarnya efek samping lanjutan yang terjadi dari mekanisme yang sama, yaitu kavitasi.

Untuk memaksimalkan terjadinya 3 mekanisme ini, gelombang ultrasonik yang digunakan tidak hanya harus berintensitas tinggi, namun harus dapat difokuskan pada luasan area yang sempit. Aplikasi ini dikenal dengan HIFU (High Intensity Focused Ultrasound). Secara sederhana dapat dibayangkan seperti pistol untuk menembak "kendaraan" pembawa obat-obatan tadi.

Ilustrasi HIFU untuk terapi penghancuran sel tumor. Sumber: An investigation into the use of cavitation for the optimisation of high intensity focused ultrasound (HIFU) treatments, Author: James Ross McLaughlan, Wikipedia.

Gelombang ultrasonik HIFU yang ditembakkan dari transduser akan merambat pada bahan yang dilaluinya (yang dalam hal ini "kendaraan" pembawa obat-obatan tadi) dalam bentuk gelombang sinusoidal. Anda bayangkan saja seperti gelombang tali yang diayunkan dengan salah satu ujungnya terikat, membentuk puncak dan lembah yang berulang-ulang. Rambatan gelombang ini direspons oleh molekul-molekul bahan dengan ikut bergetar secara elastis sehingga menimbulkan efek kavitasi.

Transduser ultrasonik yang digunakan untuk HIFU (paling kiri dan tengah) berbeda dari transduser ultrasonik yang digunakan untuk pencitraan. Sumber: Chris Adams, 2018, Wikipedia.

Pada saat terjadi efek kavitasi, molekul bahan akan mengalami kontraksi, ekspansi, fragmentasi, penggabungan, pemisahan, dan/atau kolaps/pecah. Mekanisme ini akan bergantung kepada frekuensi, intensitas dan lamanya gelombang ultrasonik dikenakan pada bahan tersebut.

Mekanisme kolaps/pecah partikel dapat terjadi dengan kecepatan puluhan ribu kali per detik sehingga menghasilkan lonjakan energi, tekanan dan kenaikan suhu yang terpusat pada area tertentu pada bahan tersebut. Kondisi ini kemudian dapat menimbulkan efek gelombang kejut (shock wave) dan terbentuknya radikal bebas. "Daya rusak" dari kondisi inilah yang kemudian dimanfaatkan untuk membongkar "kendaraan" pembawa obat tadi dan merilis kandungannya pada area yang diinginkan di dalam tubuh.

Bergantung kepada jenis "kendaraan" pembawa obat-obatan yang digunakan, mekanisme fisika yang dimanfaatkan dapat bervariasi satu sama lain. Misalnya, untuk liposom dan partikel nano, dapat dimanfaatkan mekanisme hipertermia, di mana terjadi kenaikan suhu hingga 40˚C. Kenaikan suhu ini menyebabkan lapisan selubung liposom atau partikel nano mengalami kerusakan sehingga kandungan obat di dalamnya dapat dirilis pada jaringan tubuh yang dituju.

Untuk gelembung mikro dan partikel nano, dapat dimanfaatkan mekanisme kolaps partikel karena kavitasi. Pada mekanisme ini, rambatan gelombang ultrasonik menyebabkan kontraksi dan ekspansi molekul, yang pada akhirnya menyebabkan gelembung mikro dan partikel nano tersebut pecah dan merilis kandungan obat yang diselubunginya.

Mekanisme lain, yaitu dihasilkannya gelombang kejut (shock wave), dapat menyebabkan aliran fluida atau cairan mikro yang dikenal sebagai microstreaming di sekitar bahan. Microstreaming ini dapat memaksimalkan aktivasi bahan obat pada area target di dalam tubuh.

Pengembangan Lanjutan

Aplikasi HIFU dalam drug delivery system ini tidak hanya ditujukan untuk obat-obatan untuk terapi kanker saja, namun dapat pula dimanfaatkan untuk obat-obatan lainnya, suplemen nutrisi, terapi genetik, dan vaksin berbasis mRNA atau DNA.

Untuk aplikasi lainnya, pemanfaatan HIFU untuk drug delivery system ini dapat pula dikombinasikan dengan agen pengontras yang disematkan pada "kendaraan" pembawa obat tadi untuk memantau pengiriman obat secara real time dengan USG atau MRI (Magnetic Resonance Imaging). Dengan kombinasi ini, dokter dapat memastikan dengan lebih tepat, kapan dan di mana mereka dapat menembakkan HIFU ke area jaringan tubuh yang menjadi target terapi.

Kombinasi HIFU dan agen pengontras dalam drug delivery system ini adalah kombinasi paling ciamik dari dua sifat utama gelombang ultrasonik yang dapat dimanfaatkan dalam dunia kedokteran.

Referensi

1. Wang, T-Y., Wilson, K.E., Machtaler, S., dan Willmann, J.K. “Ultrasound and Microbubble Guided Drug Delivery: Mechanistic Understanding and Clinical Implications.” Curr Pharm Biotechnol, 14(8): 743-752, 2014.

2. Mitragotri, S. “Healing Sound: The Use of Ultrasound in Drug Delivery and Other Therapic Applications.” Nature Review: Drug Discovery, 4: 255-260, 2005.

3. Patra, J.K., dkk. “Nano based Drug Delivery Systems: Recent Developments and Future Prospects.” J Nanobiotechnol, 16: 71, 2018.