Temuan Cemaran Nitrosamin dalam Bahan Baku Obat

Ilustrasi obat yang tercemar nitrosamin. Photo by Gemini AI.

Pada 2018, Zhejiang Huahai Pharmaceutical di China melaporkan adanya lonjakan tak terduga N-Nitrosodimethylamine (NDMA) pada kadar pelarut sisa dalam bahan baku obat antihipertensi valsartan. N-Nitrosodimethylamine (NDMA) sendiri merupakan suatu senyawa yang telah dikategorikan memiliki kemungkinan sifat karsinogenik oleh otoritas Amerika Serikat dan Eropa. Oleh sebab itu, peredaran produk obat valsartan ditarik dari pasaran oleh sejumlah negara setelah enam tahun.

Akar permasalahan terkait hal ini telah diselidiki oleh otoritas obat Amerika Serikat yaitu terjadinya perubahan proses sintesis valsartan oleh Zhejiang Huahai pada November 2011. Perubahan proses sintesis valsartan tersebut memicu reaksi samping pembentukan NDMA tanpa disadari dan dalam hal ini juga perusahaan dinilai gagal dalam memprediksi potensi cemaran mutagenik saat proses baru diterapkan. Selain itu, seluruh obat dalam golongan sartan, seperti valsartan, losartan, irbesartan, candesartan, dan olmesartan diketahui diketahui sangat rentan membentuk nitrosamin. Hal ini disebabkan struktur kimia obat golongan sartan mengandung cincin tetrazol yang dapat terbentuk lewat reaksi nitrit dan amina, yaitu reaksi yang sama dengan reaksi pembentukan nitrosamin.

Bagaimana Nitrosamin Dapat Menyusup ke Bahan Baku Obat

Kasus valsartan bukan termasuk dalam insiden tunggal karena memiliki banyak celah yang dapat membuat bahan obat tersebut menjadi tercemar. Celah tersebut terdiri dari reaksi yang tak sepenuhnya hilang saat proses pemurnian antara nitrit dan amina sekunder, penurunan mutu pelarut tertentu seperti dimetilformamida (DMF) yang membentuk senyawa dialkil kimia, pengotor yang masih terbawa dalam bahan baku, pelarut daur ulang, reagen atau katalis, hingga pengotor pada air maupun eksipien yang dipakai. Kemudian, terdapat juga bahan obat yang dapat terdegradasi sendiri menjadi nitrosamin berdasarkan struktur kimia, seperti ranitidin. Selain itu, cemaran juga dapat terbentuk selama masa penyimpanan dan distribusi obat.

Dari ranitidin sampai Metformin

Sejumlah produk obat berbahan aktif ranitidin diketahui terdapat temuan cemaran NDMA oleh otoritas obat Amerika Serikat dan Eropa pada September 2019. Hal ini menyebabkan produk obat berbahan aktif ranitidin ditarik dari pasaran apabila telah melampaui batas aman dari kadar cemarannya. Famotidin dan omeprazole direkomendasikan sebagai alternatif pengobatan. Selain itu, cemaran nitrosamin juga pernah ditemukan pada metformin untuk diabetes, serta pada rifampisin dan rifapentin untuk tuberkulosis.

Kadar Aman Cemaran Bukan Nol Persen

Regulator tidak menuntut cemaran nitrosamin menjadi nol persen. Hal ini disebabkan senyawa ini juga dapat ditemukan pada makanan sehari-hari, seperti keju. Dalam hal ini, kadar asupan yang masih dianggap aman dijadikan acuan dalam kadar cemaran nitrosamin. Untuk NDMA, batas aman berada di angka 96 nanogram per hari. Apabila kadar tersebut melewati batas aman, maka resiko karsinogenik akan meningkat secara terus-menerus dalam jangka panjang.